拜瑞妥的临床应用－问与答

有关拜瑞妥常见问题的回答

拜瑞妥是第一个可口服（一日一次）的直接Xa 因子抑制剂，用于成人择期髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞（VTE）的预防。任何一种新的治疗手段进入临床应用阶段时通常会有一些大家关心的问题。对这些常见问题的解答将指导临床医生将来如何正确处方拜瑞妥。

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拜瑞妥有任何引起肝毒性的证据吗？

根据至今为止得到的来自于18,000例使用拜瑞妥的患者试验数据，拜瑞妥没有任何安全性方面的问题。这些试验包括大约7,000例长期服用拜瑞妥（至少3个月）的患者，其中有大约4,500例患者使用拜瑞妥治疗时间达到6-12个月甚至更长。⁶⁴

在RECORD1-3中，丙氨酸氨基转移酶升高大于3倍正常上限（ALT>3×ULN，肝功能受损的标志之一）的发生率很低，且与依诺肝素相当。整个RECORD1-3中，拜瑞妥组的发生率为1.6-2.0％；而依诺肝素组为1.7-4.7％。^{2, 3, 4}

拜瑞妥的心血管安全性如何？

RECORD研究是一项在进行髋关节或膝关节置换术患者中主动评估和报告心血管事件的大规模临床试验－所有事件都由一个独立的委员会进行评判。

独立的专家评审团认为，整个RECORD1-3的心血管事件发生率很低并且与依诺肝素相当（拜瑞妥为0.3％，依诺肝素为0.5％）。^{2, 3, 4}

在肾功能损害的患者中使用拜瑞妥时需要调整剂量吗？

拜瑞妥通过粪便和肾脏途径清除，2/3由肝脏代谢，1/3以药物原型通过肾脏排泄。对轻度肾功能损伤（肌酐清除率50-80 mL/分钟）或中度肾功能损伤（肌酐清除率30-49 mL/分钟）的患者，使用拜瑞妥无需进行剂量调整；对重度肾功能损害（肌酐清除率15-29 mL/分钟）患者，或中度肾功能损害（肌酐清除率30-49 mL/分钟）同时使用可增加利伐沙班血浆浓度的药物时，则需要慎用。¹

对于肌酐清除率小于15 mL/分钟的患者人群，尚没有使用拜瑞妥的相关研究资料，因此在这类患者中不推荐使用拜瑞妥。

无论什么年龄、体重或性别的患者，都可使用10mg每日一次的剂量进行治疗吗？

RECORD1-3（RECORD2比较了使用拜瑞妥5周与依诺肝素2周的差异）表明，在广泛的行择期髋关节和膝关节置换术患者中（年龄18-93岁，体重33-190公斤，男女性别），拜瑞妥的疗效均优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。¹

拜瑞妥尚没有在年龄小于18岁或进行髋部骨折手术患者中使用的数据。因此，不推荐用于儿童或年龄小于18岁的青少年以及进行髋部骨折手术的患者。¹

为什么不需要进行常规的凝血功能监测？

拜瑞妥具有可预测的药代动力学特性，固定剂量给药后，无论年龄、体重或肾功能状态，其血浆浓度变化都不大。固定剂量、宽治疗窗、很少的药物相互作用以及可预测的药效学特性，因此无需进行常规凝血功能监测。^{1, 8}

拜瑞妥的药效学是可以预测的，因为Xa因子活性与其血浆浓度密切相关。拜瑞妥的血浆浓度与凝血酶原时间（PT）之间呈线性、剂量依赖性的关系。

使用拜瑞妥的患者其凝血指标会发生哪些变化?

使用Neoplastin^®进行凝血酶原时间（PT）的测定，其结果与血浆浓度呈线性关系，两者间的相关系数R＝0.98。

在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95（百分位数）的PT(NeopLastin^®)为13～25秒。PT值的单位为秒而不是INR(国际标准化比值)，因为INR仅对香豆素类适用，不能用于其他抗凝药物。

活化的部分凝血激酶时间(aPTT)以及HepTest^®同样也是随剂量增加而延长；然而，并不推荐将它们用于评估拜瑞妥的药效。^{1, 8}

拜瑞妥有解毒剂吗？如果用药过量，应如何处理？

如果服用拜瑞妥过量，由于其药效学作用可导致出血并发症。
尚无对抗拜瑞妥药效的特异性解毒剂。如果服用拜瑞妥过量，可考虑使用活性炭以减少其吸收。

如果发生出血，处理步骤如下：

•推迟下次拜瑞妥的给药时间或适时终止治疗。拜瑞妥的平均终末半衰期为7～11小时。
•适当的对症治疗，例如:机械性压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。

如果采用上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组因子Ⅶa。
但是，目前尚无将重组因子Ⅶa用于服用拜瑞妥的患者的经验。上述建议是基于有限的非临床数据。应考虑重组因子Ⅶa重复给药，并根据出血改善情况进行滴定。

硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响拜瑞妥的抗凝活性。对服用拜瑞妥的患者使用全身止血剂的获益或经验缺乏科学依据，(如:去氨加压素、抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班是不可透析的。¹

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参考文献

64 - Bayer’s Novel Anticoagulant Rivaroxaban Submitted for Approval in the U.S. [press release] Available at http://www.viva.vita.bayerhealthcare.com/index.php?id=36&tx_ttnews[tt_news]=12625&cHash=97a2ea4a90
2 - Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-2775.
3 - Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9632):31-39.
4 - Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-2786.
1 - 拜瑞妥产品说明书
8 - Kubitza D, Haas S. Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(8):843-855.

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